難溶性藥物製劑技術(原著第三版)
ISBN13：9787122393722
出版社：化學工業出版社
作者：(美)R.劉
出版日：2024/02/01
裝訂／頁數：精裝／618頁
規格：24cm*17cm (高/寬)
版次：一版
編輯推薦
《難溶性藥物制劑技術》對藥物開發人員具有較強實用性，囊括了難溶性藥物開發技術新近的研究資料與數據，詳細介紹了15項可用於難溶性藥物開發的藥物傳遞系統及其相關技術，並通過詳細的案例研究與分析，闡述了這些技術在口服制劑與注射劑中的應用。
內容介紹
《難溶性藥物制劑技術》全面闡述了難溶性藥物的開發技術與工藝，為難溶性藥物開發過程中，藥物溶解度問題的解決，提供循序漸進的科學解決方法。全書共23章，系統地闡述了與難溶性藥物開發相關的溶解度、溶解度預測模型、處方前研究方法、生物藥劑學、藥代動力學、指導原則及各種可用於難溶性藥物開發的藥物傳遞系統。本書幾乎囊括了難溶性藥物開發技術的的研究資料與數據，詳細介紹了15項可用於難溶性藥物開發的藥物傳遞系統及其相關技術，並通過詳細的案例研究與分析，闡述了這些技術在口服制劑與注射劑中的應用。 《難溶性藥物制劑技術》適用於新藥制劑研究與開發人員。
目錄
第1章 緒論 1
參考文獻 3
第2章 溶解度理論 5
2.1 引言 5
2.2 理想溶液 5
2.3 非理想溶液 9
2.4 優勢和劣勢 18
參考文獻 19
第3章 溶解度的預測 23
3.1 引言 23
3.2 順序移動理論 24
3.3 分配理論 26
3.4 定量結構-溶解度關係 30
3.5 總結 51
參考文獻 51
第4章 難溶化合物的處方前研究 55
4.1 引言 55
4.2 分析方法的開發和驗證 55
4.3 溶解度和溶出度 56
4.4 離子強度及pKa 65
4.5 親脂性和體內滲透性 68
4.6 穩定性 72
4.7 固體特性 74
4.8 一些特定劑型 76
4.9 總結 77
參考文獻 78
第5章 難溶性藥物及其藥動學 83
5.1 藥物吸收的背景 83
5.2 食物相互作用對難溶性藥物藥動學的影響 84
5.3 胃酸調節劑對難溶性藥物藥動學的影響 87
5.4 胃腸動力調節劑對難溶性藥物藥動學的影響 89
5.5 通過建模方法描述吸收過程 90
5.6 總結 91
參考文獻 92
第6章 難溶性藥物制劑溶出方法的監管 95
6.1 引言 95
6.2 溶出度測試的作用 95
6.3 低溶解度藥物制劑 96
6.4 溶出方法的開發 97
6.5 分類和表征 98
6.6 溶出介質 99
6.7 溶出裝置和條件 99
6.8 可接受限度 100
6.9 總結 103
6.10 未來發展 103
參考文獻 103
第7章 制劑策略在難溶性候選藥物毒理學、生物學和藥理學研究中的應用與實踐 105
7.1 引言 105
7.2 制劑策略的需求和挑戰 105
7.3 制劑策略及藥物輸送方案 106
7.4 不同研究階段的制劑考慮 115
參考文獻 121
第8章 包合作用在難溶性藥物制劑開發中的應用 127
8.1 引言 127
8.2 背景 127
8.3 包合作用的研究方法 129
8.4 包合物的制備 136
8.5 環糊精包合物 138
8.6 其他包合物 140
8.7 實際問題 141
8.8 總結 145
參考文獻 146
第9章 共溶劑增溶技術 153
9.1 引言 153
9.2 共溶劑 153
9.3 共溶劑中溶解度的預測方法 154
9.4 穩定性因素 159
9.5 市售產品中的共溶劑 163
9.6 共溶劑的腸外使用 167
9.7 市售注射產品 169
9.8 總結 175
參考文獻 175
第10章 用於藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基於脂質的藥物傳遞系統：腸外給藥的應用 181
10.1 引言 181
10.2 一種藥物劑型——乳劑 181
10.3 腸外應用乳劑的組成 182
10.4 已上市的乳劑產品 184
10.5 乳劑的制備 185
10.6 乳劑的表征 188
10.7 乳劑用於藥物增溶及傳遞 191
10.8 藥物釋放與吸收機理 194
10.9 難溶性藥物的乳劑研究案例 196
10.10 乳劑用於藥物增溶及傳遞的挑戰 199
10.11 處方工藝優化 202
10.12 展望 204
參考文獻 204
第11章 用於藥物增溶和傳遞的乳劑、微乳劑及其他基於脂質的藥物傳遞系統：口服藥物的應用 211
11.1 引言 211
11.2 定義 211
11.3 市售脂質藥物傳遞系統的口服產品 216
11.4 脂質藥物傳遞系統的設計和表征 217
11.5 脂質藥物傳遞系統的體內處理過程和分類 217
11.6 可行性評估 220
11.7 相行為和複雜流體結構 221
11.8 增溶作用 223
11.9 脂質藥物傳遞系統分散性、溶出/分散行為的表征 224
11.10 脂解作用和脂質吸收 226
11.11 脂質藥物傳遞系統的最終劑型 229
11.12 脂質藥物傳遞系統中藥物增溶和傳遞的挑戰 231
11.13 口服脂質藥物傳遞系統的毒理學考慮 233
11.14 結論和展望 233
參考文獻 234
第12章 膠束化與藥物增溶 241
12.1 傳統表面活性劑分類 242
12.2 非傳統表面活性劑 243
12.3 熱力學 243
12.4 膠束增溶 253
12.5 藥物傳遞應用 272
12.6 表面活性劑毒性考慮 274
12.7 特殊應用與案例研究 275
12.8 致謝 277
參考文獻 277
第13章 聚合物膠束在難溶性藥物傳遞中的應用 285
13.1 引言 285
13.2 共聚物分類 285
13.3 熱力學膠束化和增溶 288
13.4 聚合物膠束的制備 308
13.5 生物藥劑學方面 318
13.6 藥物應用 322
13.7 臨床試驗 331
13.8 致謝 333
參考文獻 333
第14章 脂質體增溶作用 345
14.1 引言 345
14.2 脂質和脂質雙分子層的分類 350
14.3 脂質體的種類和結構 353
14.4 脂質體的制備 357
14.5 脂溶性化合物的增溶機理和策略 365
14.6 脂質體的性質描述 366
14.7 脂質體的穩定性 368
14.8 藥物的應用 370
14.9 結論和前景 373
縮寫詞 374
參考文獻 375
第15章 成鹽藥物 383
15.1 引言 383
15.2 無機鹽 384
15.3 有機鹽 385
15.4 聚合物和高分子鹽 388
15.5 鹽的篩選過程 388
15.6 溶解度的預測 392
15.7 處方因素的考慮 396
15.8 總結 398
參考文獻 399
第16章 改善水溶性的前體藥物 403
16.1 引言 403
16.2 親水官能團修飾 404
16.3 氨基酸修飾 411
16.4 疏水官能團修飾 414
16.5 聚合物和大分子修飾 416
16.6 載體前藥的化學和酶促不穩定性 421
16.7 延展閱讀 422
參考文獻 423
第17章 減小粒徑與藥物增溶 433
17.1 引言 433
17.2 理論 433
17.3 減小粒徑的方法 444
17.4 穩定性 448
17.5 藥物粒徑減小技術的應用 449
參考文獻 455
第18章 難溶性藥物固體分散體開發 461
18.1 引言 461
18.2 藥物固體分散體的物理化學基礎理論 463
18.3 固體分散體的分類 466
18.4 固體分散體產品的開發——成分的實驗預測 468
18.5 固體分散體的制備 469
18.6 固體分散體產品案例 473
18.7 固體分散體的表征 478
18.8 藥物釋放 479
18.9 穩定性評價 480
18.10 固溶度評估 481
18.11 總結 483
參考文獻 483
第19章 藥物固態的改變：多晶型、溶劑化物和無定型態 491
19.1 引言 491
19.2 理論及實踐的考量因素 492
19.3 多晶型藥物的特殊因素 505
19.4 藥物的溶劑化物和水合物形式 509
19.5 無定型（非晶）形式的實用性 513
19.6 使用亞穩態固體制備難溶性藥物制劑的策略 517
參考文獻 518
第20章 藥物微粉化技術——ICH Q8和建立知識的金字塔 525
20.1 知識的金字塔和路線圖 525
20.2 ICH Q8 指導原則 526
20.3 實施ICH Q8的建議 526
20.4 粉體系統 545
參考文獻 548
第21章 軟膠囊的開發 551
21.1 生產方法 552
21.2 處方的考慮因素 554
21.3 控制和檢測 565
參考文獻 566
第22章 用於難溶性藥物的口服緩釋給藥技術 569
22.1 引言 569
22.2 影響難溶性藥物口服調釋給藥系統設計和性能的因素 570
22.3 難溶性藥物的口服調釋制劑的設計：模型、理論和實例 573
22.4 展望 590
22.5 致謝 591
參考文獻 591
第23章 難溶性藥物的產業化開發 597
23.1 引言 597
23.2 Ⅰ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 600
23.3 Ⅱ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 602
23.4 Ⅲ期和Ⅳ期臨床階段，難溶性新化學實體在藥物生產方面的策略 608
23.5 工藝優化 613
23.6 展望 615
23.7 致謝 616
參考文獻 616
中文版前言
我自1991年從美國愛荷華大學博士畢業起，就一直在醫藥工業領域從事藥物制劑技術的研究與產業化開發工作，迄今已有30年。在過去的職業生涯中，我先後在美國惠氏（今輝瑞）、雅培、施貴寶工作，領導和參與開發了多個“重磅炸彈”級別的新型制劑，同時也見證了新型釋藥系統技術在製藥工業中的高速發展。新型釋藥系統技術的應用，已成為解決創新藥物普遍存在的溶解性差、生物利度用低的重要手段。同時，新型釋藥系統也為眾多已上市產品的二次開發提供了機會，許多利用新型釋藥系統技術開發的老藥，在臨床上和市場上都實現了新的價值。
2013年，我回國創立了廣州玻思韜控釋藥業有限公司，並將公司定位為一個“一站式”的制劑技術合作平臺，希望能通過技術合作，將國際先進的制劑技術與開發理念帶給國內同行，共同推動中國制劑技術的發展。在與同行的合作與交流中，我發現很多同行對新型制劑技術十分感興趣，並希望能有一本專業的制劑技術的工具書可以供他們參考。我向他們推薦了《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）一書。這本書是由我主編、並聯合國際多位藥物制劑專家共同撰寫的難溶性藥物開發的專業著作，全書收錄了國際最新的難溶性藥物開發理論與新型制劑技術，對國內的廣大同行的研究工作具有一定的參考價值。
2019年，應眾多同行和讀者的要求，我決心將《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）翻譯為中文，並在中國出版。直至今年，在一幫與我一起創業的青年制劑科學家共同努力下，全書終於完成翻譯並即將出版。我非常感謝他們為本書中文版的出版所做的辛勤付出，也非常感謝化學工業出版社對本書出版工作的支持。同時，由於本書的專業性很強，翻譯難度較大，如有不足之處，敬請廣大讀者批評指證。
劉榮
2021年6月
原著前言
《難溶性藥物制劑技術》一書在2000年首次出版。八年後，即2008年，我們對第一版原章節進行了更新，並新增了6個章節，再次出版。該書出版後的近20年以來，我們不斷地收到很多積極的反饋。我們很高興得知，不管是在工業界還是在學術界，該書為很多從事難溶性藥物研究的科學家提供了幫助。該書第二版出版到現在，又過去了9年，這期間，又有很多新的技術被發明，許多採用先進難溶性藥物制劑技術開發的新制劑產品上市銷售。與此同時，行業的監管指南也有很多的變化與更新。因此，我們決定再次對該書進行更新，並收錄難溶性藥物制劑技術領域的最新進展。
在本版中，幾乎所有章節都有所更新，特別是第4章、第10章、第11章、第13章、第14章、第17章、第18章、第20章、第22章。本版還增補了新的表格、數據和最新的研究案例。其中還對第20章“藥物微粉化技術——ICH Q8 和構建知識金字塔”重新進行了撰寫，以收錄最新的技術。
除要對前兩版前言中提及的為本書出版做出卓越貢獻的藥物及相關科學領域的專家表達再次感謝外，還要特別感謝為第三版更新做出巨大貢獻的以下專家：Joseph Boni博士（Pfizer Oncology）；Isidoro Caraballo博士 （University of Sevilla，Seville，Spain）；Kun Cheng博士（University of Missouri-Kansas City，Kansas City，Missouri）；Caly Chien博士（Janssen Research&Development，Raritan，New Jersey）；Gerard M. Jensen博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Peter Kleinebudde博士（Heinrich Heine University，Düsseldorf，Germany）；Feng Qi（齊峰）博士（University of Missouri-Columbia，Missouri）；Robert G. Strickley博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Vicky Wang博士（Regeneron Pharmaceuticals Inc.，Tarrytown，New York）。我還非常感激Zhanguo Yue（岳占國）博士在第三版的編寫和出版過程中，在作者的組織協調及出版社的溝通中所做出的貢獻。最後，我想借此機會向我深愛的妻子Ping Chen表達謝意和讚賞，感謝她對我工作的持續支持和理解。還有我的家人：我的女兒Catherine和女婿Dan，我的兒子Eric，我可愛的孫子Sebastian，還有我美麗的孫女Elle，非常感謝你們的愛。我非常愛你們！
所有的撰稿人和我都希望，本書第三版能繼續為從事難溶性藥物研究的科學家提供有價值的信息和幫助。
Rong（Ron）Liu
2017年
原著第二版前言
《難溶性藥物制劑技術》一書在2000年出版，距今已有7年了。出版以來，我和出版社都從讀者那裡得到了許多積極的反饋。在過去的十年中，難溶性藥物傳遞技術領域取得了很大的進步和發展。因此，我覺得有義務向讀者更新這一領域的最新進展。此外，我還希望能拓寬原書的討論範圍，將難溶性藥物的藥動學、早期開發、法規、生產等科學領域包括在內，為讀者提供難溶性藥物的開發中更完整、更全面的研究參考。基於上述原因，我決定對《難溶性藥物制劑技術》進行更新與修訂。
在第二版中，我們對第一版中的已有章節進行了更新（其中描述固體分散體的章節進行了完全修訂），並增加了6個新章節。新章節如下：“難溶性藥物及其藥動學”“難溶性藥物制劑溶出方法的監管”“制劑策略在難溶性候選藥物毒理學、生物學和藥理學研究中的應用與實踐”“乳劑、微乳劑和基於脂質的藥物傳遞系統在口服藥物溶解及給藥系統中的應用”“用於難溶性藥物的口服緩釋給藥技術”和“難溶性藥物的產業化開發”。
除了要繼續感謝在第一版序言中提及的那些對本書提供意見與幫助的藥物開發及相關領域的杰出學者外，還要感謝以下專家，他們對本書提供了大量有益建議，對第二版新章節的撰寫做出了極具價值的貢獻。他們包括Parviz Mojaveria 博士（FCP，Quintiles Inc.，Durham，North Carolina）、Ken Yamamoto博士（Pfizer Inc.，New York）、Marcus Brewster博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）和Liang Dong博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）。
所有的撰稿人和我都希望，本書的第二版可為從事難溶性藥物研究的科學家提供更有價值的信息。
Rong（Ron）Liu
藥物溶出試驗、生物利用度和生物等效性：科學、應用及未來
系列名：創新藥物研究基礎與關鍵技術譯叢
ISBN13：9787122438218
出版社：化學工業出版社
作者：(美)烏梅什‧巴納卡爾
出版日：2023/10/01
裝訂：精裝
頁數：343頁
規格：24cm*17cm (高/寬)
版次：一版
編輯推薦
本書主要內容可分為四大部分，第1部分為藥物溶解和溶出的基本原理和應用，包括藥物溶出試驗的基本原理和基本應用（概述）、溶解度/溶出度/滲透性和分類系統、理解溶解力學（數學模型和模擬）、溶出試驗方法（必要性為成功之母）；第2部分為藥物溶出試驗方法，包括藥物系統溶出試驗要點、藥物劑型的生理相關溶離/釋放試驗方法開發、仿製藥開發中的溶出試驗（方法、要求和監管預期/要求）、溶出試驗中的自動化（近期進展和持續挑戰）、為製劑溶出試驗制定基於臨床治療安全性的QC品質標準、生物相似藥（仿製藥的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域-溶出試驗的新興領域作用）；第3部分為生物利用度和生物等效性相關內容，包括生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的基礎和在製劑開發中的應用、生物利用度預測軟體（是炒作還是現實）、成功的生物等效性研究（當前的挑戰和可能的解決方案）、揭開從溶出度預測生物利用度的秘密；第4部分為溶出數據分析和體內外相關性，包括溶出/釋放試驗數據（曲線）的要求和監管預期、體外-體內相關性（IVIVC）面臨的挑戰、IVIVC在藥物開發中的挑戰和獨特應用、□□指南-透過創造性的溶出數據解讀來說服監管機構、基於溶出數據的製劑專利性（考慮）。
內容簡介
《藥物溶出試驗、生物利用度和生物等效性：科學、應用及未來》全書共19 章，主要內容包括：藥物溶解和溶出的基本原理和實際應用；藥物溶出試驗方法；生物利用度和生物等效性相關內容；溶出數據分析和體內外相關性等。
《藥物溶出試驗、生物利用度和生物等效性：科學、應用及未來》有助於藥物研發從業人員更好地理解溶出試驗的作用以及與體內生物等效性試驗的相關性，從而更好地開展藥物溶出試驗，充分發揮體外溶出試驗在藥物研發中的作用，提高生物等效性試驗的成功率。
前言序言
英文版前言
活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient，API)通常不會被受試者(人或動物)單獨服用以評估其生物功效(即生物有效性)，它總是與輔料混合製成一個處方並最終以一種劑型形式(藥品)被服用，以滿足其體內外性能方面的質量要求。無論藥品為何種劑型(固體製劑，如散劑、片劑、膠囊劑等；液體製劑，如混懸劑、洗劑等；半固體製劑，如軟膏劑、乳膏劑等)，當它被受試者(人和/或動物)使用以測定其最終系統利用率[對於體內吸收，即為生物可利用度(bioavailability，溶出後的藥物隨後經由生物表面被吸收(體內吸收)，使藥物進入體循環，進而影響BA。綜合來說，這樣一個過程通常被稱為給藥劑型的整體生物有效性。因此，人們已經意識到體內溶出是體內吸收的前提條件，進而影響給藥製劑(藥品/劑型)的生物有效性。
藥品的設計和開發仍然被認為是一門藝術，而不僅僅是科學! 然而，清楚而全面地了解影響製劑設計和開發的眾多因素，包括體外和體內的評估，是成功開發藥物製劑的關鍵。製藥科學家，特別是製劑科學家，應不斷追求在藥物開發過程中實施恰當舉措，使最終製劑(成品)符合生物有效性及最終臨床有效性的預設標準。
藥物劑型的開發往往需要合理科學的多學科方法，以及將這些方法結合所需的技術能力。雖然製劑開發的主要目標是滿足預設和/或期望的BA (或生物有效性)要求，但顯然由於成本、時間及可用資源有限，因此不可能對每一個處方進行BA 評估。因此，在藥物開發過程的各個階段，可以利用許多前瞻性的、可能與生物生理相關(生物相關性)的試驗，例如體外溶出試驗，來進行處方篩選。這樣一來，如果能適當地使用這種替代性試驗，就可以大大增強各種製劑設計、開發和評估的成功機率。因此，以生物有效性為中心的藥物產品設計、開發和評估，特別關注藥物開發中溶出試驗的作用，有著極其重要的意義。
仿製藥的開發過程，尤其是能成功證明生物等效性(bioequivalence，BE)的仿製藥開發，從處方篩選到決定採用哪個處方來進行BE評估，在很大程度上依賴於體外溶出試驗。此外，體外溶離試驗也被用來證明符合處方比例相似規格製劑的生物豁免標準，以及驗證藥品上市後生產過程中發生的不同程度□化。而且，體外溶離試驗也常被用來答覆評審部門針對產品體外溶離及體內有效性的品質效能方面所提出的詢問。
在標準臨床條件下，分別單一劑量服用兩種藥物製劑後，如果二者的生物利用率和程度基本上相似，就可認為這兩種藥物製劑具有生物等效性。有關生物利用度和生物等效性的表述看似簡單明了，但多年來在製藥和臨床領域引起了相當大的爭議，而建立生物和臨床等效性伴隨的經濟因素使爭議更加複雜。鑑於我們對藥品生物等效性基本考慮的廣度和深度理解不夠，現已頒布眾多條例和全球法規，並報道了同樣數量甚至更多的相關解讀和意見。
在為複雜仿製製劑設計生物等效性研究時，往往會面臨一些挑戰。雖然嚴格基於兩個製劑之間相似的生物有效性及其臨床和治療等效性的仿製藥生物等效性顯然是更可取的，但是，設計以臨床終□□估的生物等效性研究似乎逐漸成為兩種產品之間一致性評估的工具。儘管已經符合監管要求，但各監管機構仍要求在提交「成功的」生物等效性研究數據中作進一步說明。為了應對這些挑戰，人們必須採取一種「創造性」的方法，既要有科學依據，又要有說服力。
全球化監管和技術視角解決了設計、開展和展示成功BA/BE研究中的各種挑戰，包括向各種監管機構問詢做出令人滿意和信服的答复，透過技術資訊和案例研究的合法結合提交結果/數據。需要特別注意的是與複雜仿製藥BE相關的錯綜複雜的問題。
溶離試驗顯然是藥品生產品質管理規範中一個常規的品質控管程序。然而，溶離試驗既可以前瞻性地用於開發具有適當藥物釋放特性的製劑，也可以回顧性地用於評估一種劑型是否以規定/預定的速率和程度釋放藥物。這兩種用途所依據的共同主要假設是，溶出試驗即使不能預測也能充分代表藥物的生物學性能，即BA。
到目前為止，體外溶離試驗似乎是預測體內生物可利用性最可靠的方法。儘管官方試驗數據有很大的實用價值，但人們已經認識到仍然有必要進行與生物利用度更直接相關的試驗。人們做了許多嘗試來了解、開發和潛在地量化溶離和生物利用度之間的相關性。此外，還有一些藥典說明和法規指南為建立和證明這種相關性提供了幫助和指導。然而，體外-體內相關性(IVIVC)似乎仍然難以捉摸，只在少數情況下才有可能被理解。因此，應不遺餘力地關注如何克服這種挑戰——透過案例研究概念性和實踐性地理解IVIVC及其在藥物開發和上市中的應用，並確保這種嘗試能產生簡化的切實可行的方法——這不僅是必要的，也是早該進行的。
《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCI)為證明與美國食品藥品管理□(FDA)上市許可(批准)的參考物具有生物相似性或可替換性的生物製品創建了一個簡化審批流程[美國《公共衛生服務法》(PHS)第351(k)條]。此生物製品與參考物高度相似，儘管無活性成分存在小的差異，但在臨床上與參考物在安全性、純度和效價方面沒有顯著差異。因此，生物相似性的判斷依據是所展示的「證據整體性」(Totality of Evidence)：將各種類型的信息(開發方案的廣度和深度)整合，並最終得出該生物製品與已批准的參比物是(或不是)生物相似的總體評估。其中一個主要判斷標準是擬申報生物相似藥的結構性和功能性特徵。在此背景下，溶離可以在擬申報生物相似藥的功能性特徵等方面發揮關鍵作用。因此，生物相似藥作為仿製藥的新興領域，應探索溶離試驗在其開發和評估中的作用。
在過去的十年中，溶出試驗在藥物開發中已經從一個確保藥品批間品質的簡單方便的常規試驗，發展到透過證明IVIVC來預測藥品生物有效性的複雜應用。溶離試驗現在已進入智慧財產權(IP)學科領域，具有智慧財產權發明的新穎性及創新性資訊將會受到保護。這些發明往往價值“數百萬美元”，批准它們是否有效和/或是否侵權則是基於溶出科學和應用原則這一令人信服的依據。溶離試驗在IP中的作用已轉化為保護發明人的專屬權利，即在一項專利中基於藥品的溶出性能對所定義的發明進行說明。
需要解決的根本問題是：溶出、過程和結果能否單獨或聯合起來提供足夠的新穎性和創新性的信息從而獲得專利? 此外，人們普遍認為，“新”藥是可以獲得專利的，但這種“新”藥的專利性更多的是基於其某些獨特的方面———功能和/或結果。因此，需要探討藥品及其基本溶離資料的專利性。
同樣重要的是，藥物開發過程往往受制於證明其是否符合監管要求。另一方面，監管機構也不斷協調各項要求來嘗試簡化這個過程。例如為產業提供指南，從而將所謂的「神秘」和/或監管要求的複雜性降到□□。雖然監管機構的主要目標是確保上市申請(藥品)的安全性和有效性，但證明和取得批准的途徑有時是非常令人生畏的，因此，通用的以及與溶出試驗有關的指南非常重要。它們有價值，且附帶免責聲明。然而，在溶離資料解讀和資料完整性方面，遵守這些指南往往具有挑戰性。因此，必須關注如何透過案例研究來克服資料解讀和資料完整性方面的挑戰，同時要確保這種嘗試不會導致另一個指南的出現。在這樣做的時候，我們必須□□“機構建議和指南”，同時對溶出數據(如果不具有說服力)做出令人信服的合理解釋，以使監管機構能夠接受。
最後，探討體外溶離試驗在預測藥物製劑體內(生物)有效性方面的作用時，要關注這兩個原始問題：我們從哪裡來? 我們要去哪裡? 大量的信息集中在試圖預測各種固體製劑的有效IVIVC上。人們經常注意到，當體外參數和體內參數之間確實存在這種相關性時，其價值有限，因為這些參數之間沒有明確的關係。因此，好的相關性是難以捉摸的，人們應該選擇可接受的相關性!
在過去的三十年裡，透過數學建模、生理相關(介質)溶出試驗以及藥典和/或機構建議/指南等，採用了各種多學科方法來應對基於IVIVC生物利用度預測相關的挑戰，並取得了不同程度的成功。重要的是要認識並理解溶出是生物利用度的先決條件，而不是生物利用度本身! 為全面理解所謂的IVIVC，需要了解藥物的溶解性和滲透性與藥物的體內溶出同樣重要。在這樣做的時候，應將豐富的經驗與目前為提高溶離試驗生物利用度預測能力而採用的做法相結合。現在的首要問題是：我們應該做什麼? 在這個過程中，跳出固有思維對於提高實現可接受(如果不是真正好的)相關性的可能性至關重要，該相關性基於以自我省視為準的主觀途徑，通過藥物的體外溶出試驗來預測生物利用度。
毫無疑問，透過證明藥物製劑的生物有效性(生物利用度和生物等效性)和品質性能，藥物溶出試驗已被認為是藥物開發過程中不可或缺的一部分。在過去的一個世紀裡，文獻報導了對溶出技術科學的理解及其在藥物開發中的應用，涉及從分子基礎到先驗地模擬生物有效性的高級水平，再到藥物製劑的臨床評估。此外，本書也探討了溶離試驗在生物相似藥開發中的作用；介紹了分析和解釋溶離試驗數據(結果)的創造性和創新性方法，以便向全球監管機構成功證明藥品品質的安全性和有效性。本書全面論述了溶離試驗在藥品開發中已確立的、充分證明的以及新興的作用。因此，本書將成為藥物開發(製劑)科學家、品質控制(QC)和品質保證(QA)專業人員、法規事務人員和知識產權評估人員等寶貴的、□□的、可隨時使用的參考資源。此外，本書也將是學術和其他醫療機構、組織和公司(產業)圖書館的重要補充。
大家對這本書可能褒貶不一。本書並不打算成為一本拿起來就能用的問題解決手冊。恰恰相反，本書做了嚴肅且意義重大的努力/嘗試，旨在對藥品全生命週期各方面溶出試驗的開發和利用所需的多學科因素給予合理的解析。另外最重要的是，19個章節內容的編排及1100多條參考文獻的彙編應該有助於豐富科學家對溶離作用的理解。溶出不僅用於品質控制，也提供了跳出思維定式的必要工具，以使其能為人們帶來安全有效、經濟適用的傳統的和先進的藥物。
Umesh Banakar博士，教授
Banakar諮詢服務公司總裁
美國 韋斯特菲爾德 印第安納州
目錄
第1章 藥物溶離試驗：基本原理與實際應用001
1.1 引言001
1.2 過去120多年的溶離科學002
1.3 溶離試驗的基本原理004
1.4 影響溶離試驗的因素005
1.5 藥品生命週期：溶出的作用008
1.6 溶出試驗：是靈丹妙藥還是徒有其表? 009
1.7 本書的必要性010
1.8 總結011
參考文獻011
第2章 生物利用度和生物等效性：製劑開發的基礎和應用014
2.1 引言014
2.2 定義015
2.3 生物等效性試驗：基礎、進展與全球視野016
2.3.1 BA/BE研究設計018
2.3.2 樣本量020
2.3.3 BE (接受)標準與統計學考量021
2.3.4 生物等效性研究：建模與模擬的作用023
2.3.5 BE的替代025
2.3.6 基於PD終點的和基於臨床終點的BE評估026
2.3.7 監理要求028
2.4 當前的挑戰與解決方案(對第14章的理解) 030
2.5 總結030
參考文獻031
第3章 溶解度、溶出、滲透性和分類系統037
3.1 引言037
3.2 定義038
3.3 溶解度與溶解：哪一個是開發的關鍵? 039
3.3.1 溶解理論040
3.3.2 溶解度：藥物開發的挑戰! 043
3.3.3 增加溶解度：目的、理論與實際考量! 047
3.4 溶離：固有溶離VS表觀溶離047
3.4.1 溶離理論048
3.4.2 固有溶離與表觀溶離049
3.5 滲透性與滲透(過程)：生物有效性的關鍵! 050
3.6 分類系統：理論與實用性考量! 051
3.7 總結053
參考文獻053
第4章 溶離機制的理解：數學模型與模擬059
4.1 引言059
4.2 溶離機制：理論、假設與現實檢驗060
4.3 溶離理論/模型062
4.4 溶離機制(模型依賴法) 063
4.4.1 零級模型063
4.4.2 一級模型(Gibaldi-Feldman模型) 063
4.4.3 Makoid-Banakar模型063
4.4.4 Hixson-Crowell模型065
4.4.5 Higuchi模型065
4.4.6 Baker-Lonsdale模型066
4.4.7 Korsmeyer-Peppas模型066
4.4.8 Hopfenberg模型067
4.4.9 Gompertz分佈模型067
4.4.10 El-Yazigi模型068
4.5 溶離機制(非模型依賴法) 068
4.5.1 Weibull分佈模型068
4.5.2 統計平均時間模型069
4.5.3 其他基於統計迴歸的模型0694.5.4 序貫模型069
4.5.5 密度泛函理論(DFT) 070
4.6 溶出數學模型的相關性070
4.7 有目的的建模和模擬071
4.8 總結072
參考文獻072
第5章 溶離試驗方法：發明源自需求075
5.1 引言075
5.2 溶離試驗方法的需求076
5.3 溶離試驗方法077
5.3.1 溶出科學078
5.3.2 內在和表觀溶離方法079
5.3.3 藥典方法與管制視角的比較081
5.3.4 預測性試驗方法與「生物相關性溶離」方法086
5.4 發明源自需求093
5.4.1 包括藥物洗脫支架在內的控釋注射系統093
5.4.2 口腔用藥物製劑096
5.4.3 吸入產品099
5.4.4 半固體藥物系統[包括經皮給藥系統(TDDS)] 100
5.4.5 奈米技術為基礎的系統：奈米生物醫藥製劑102
5.4.6 其他104
5.5 永無止境的奮鬥104
5.6 總結105
參考文獻105
第6章 藥物系統溶離試驗的要點113
6.1 引言113
6.2 藥物系統溶離試驗的目的114
6.3 口服固體製劑114
6.3.1 常釋/速釋口服固體製劑115
6.3.2 調釋口服固體製劑121
6.3.3 高端/創新調釋口服固體製劑131
6.4 口服液體製劑1346.5 非口服製劑137
6.5.1 外用製劑137
6.5.2 注射劑145
6.6 基於奈米技術的藥物遞送系統149
6.7 保健品和天然產物150
6.8 結論：需進行有目的溶離/釋出試驗! 152
參考文獻153
第7章 溶離/釋放試驗資料（曲線）：要求、分析與監理預期161
7.1 引言161
7.2 學術探索162
7.3 早期開發163
7.4 藥物開發階段164
7.5 比較分析166
7.6 總結169
參考文獻170
第8章 溶離試驗自動化：近期進展與持續挑戰173
8.1 引言173
8.2 溶離試驗自動化：為什麼要自動化以及什麼需要自動化?174
8.3 溶離試驗自動化面臨的挑戰180
8.4 溶離試驗自動化的未來展望180
8.5 總結182
參考文獻182
第9章 體外-體內相關性：挑戰的來源184
9.1 引言184
9.2 基本模型、方案與假設185
9.3 IVIVC的確定機制189
9.4 BSC和IVIVC 191
9.5 新藥開發與仿製藥開發中的IVIVC 192
9.6 □部/經皮給藥系統中的IVIVC 193
9.7 非線性IVIVC 194
9.8 IVIVC預測誤差的驗證195
9.9 藥品生命週期中的IVIVC：最終目標是什麼?195
9.10 總結196
參考文獻197
第10章 藥物製劑的生物相關溶離/釋放試驗方法開發200
10.1 引言200
10.2 BDM 開發的一般考慮201
10.3 口服給藥系統201
10.3.1 胃腸(GI)生物相關因子模擬中的挑戰：運動與流體力學203
10.3.2 口服給藥系統的生物相關溶離介質204
10.4 吸入給藥系統205
10.5 注射藥物遞送系統208
10.6 其他給藥系統209
10.7 路線圖209
10.8 總結211
參考文獻211
第11章 生物利用度預測軟體：虛擬還是現實！ 217
11.1 引言217
11.2 在藥品開發中對模擬和預測的需求218
11.3 體內表現的模擬與預測：進退兩難的境地! 220
11.4 生物利用度(BA)/生物等效性(BE)模擬軟體：它們可以實現及不可實現的方面! 221
11.5 BA 預測軟體潛在效用的□限性與價值226
11.6 總結227
參考文獻227
第12章 IVIVC 在藥物開發上的挑戰與獨特應用229
12.1 引言229
12.2 USP<1088>和美國 FDA 產業指南(1997)：操作挑戰230
12.3 IVIVC的應用233
12.4 前瞻性IVIVC 234
12.4.1 背景235
12.4.2 過程235
12.4.3 應用237
12.5 回顧性IVIVC：監理機關問詢的答覆! 239
12.6 總結242
參考文獻243
第13章 仿製藥開發中的溶離試驗：方法、要求與監管預期/要求246
13.1 引言246
13.2 仿製藥開發過程：溶離試驗的作用247
13.2.1 處方前研究248
13.2.2 原型處方249
13.2.3 前瞻性開發：以BE為目標的IVIVC! 250
13.2.4 預BE研究與正式BE研究251
13.3 仿製藥系統：溶離的作用252
13.3.1 常見的PⅢ製劑—－首仿申請252
13.3.2 PⅣ製劑253
13.3.3 探索505(b)(2)機會255
13.3.4 差異化產品和/或漸進式創新258
13.3.5 超級仿製藥258
13.3.6 複雜仿製藥259
13.4 仿製藥：成品—－溶離試驗的作用260
13.4.1 暫時批准到最終批准：設定品質控制標準! 260
13.4.2 生物等效性豁免：全球性思考與視野! 260
13.4.3 監理問詢與答覆264
13.5 總結265
參考文獻266
第14章 成功的生物等效性研究：當前的挑戰和可能的解決方案！ 268
14.1 引言268
14.2 認識挑戰與克服挑戰的方法! 269
14.2.1 口服製劑271
14.2.2 窄治療指數藥物274
14.2.3 □部製劑275
14.2.4 經口吸入藥物製劑280
14.2.5 複雜仿製藥282
14.2.6 保健品和天然藥物284
14.3 總結284
參考文獻285
第15章 □□指引：透過創意的溶離資料解讀來說服監理機構291
15.1 引言291
15.2 監理指引：閱讀與理解! 292
15.3 註冊提交：前提和期望293
15.4 應對監理問詢/缺陷：高效且令人滿意的答覆294
15.5 贏得申辯：成功的3C原則! 296
15.6 案例研究297
15.7 總結299
參考文獻299
第16章 生物相似藥：仿製藥的新興領域－溶離試驗的作用301
16.1 引言301
16.2 仿製藥、(生物)改良藥及生物相似藥302
16.3 監理審批流程(簡要)：關注有效性! 303
16.4 溶解度和溶離試驗的作用305
16.5 總結307
參考文獻307
第17章 基於溶離度資料的藥品可專利性：智慧財產權考量309
17.1 引言309
17.2 可專利性和專利程序(簡介)：科學家的視角310
17.3 藥品：可專利性和溶離試驗的作用312
17.4 可專利性：雙面刃314
17.5 總結315
參考文獻316
第18章 為成品溶離試驗建立以臨床治療安全為基礎的QC 標準317
18.1 引言317
18.2 關鍵品質屬性(CQA)：體外溶出作為一項QC試驗的作用318
18.3 藥品臨床表現：充分的或可預測的! 319
18.4 臨床相關品質標準(CRS)：基礎與挑戰! 320
18.5 理想主義、實用主義與現實主義325
18.6 總結328
參考文獻328
第19章 解開根據溶離預測生物利用度的秘密330
19.1 引言330
19.2 IVIVC的模型與目標331
19.3 從溶離預測生物利用度時所遇到的挑戰332
19.4 當下的工作進展334
19.4.1 數學建模：□限性與迷惑性334
19.4.2 BCS及其與製劑溶離性能的關係335
19.4.3 f1 和f2 參數的應用(或缺失) 335
19.4.4 溶離度資料庫、機構推薦和藥典各論336
19.4.5 溶離試驗設備(選擇對比!) 336
19.4.6 生物生理相關溶離介質的出現337
19.4.7 當下□面的遺漏之處338
19.5 未來的工作方向，前進之路中缺少的一環! 338
19.6 IVRT、IVPT、PBPK和PBAM 的出現340
19.7 總結342
參考文獻342
